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Hepatology杂志2016年度重磅研究汇总

时间:2017-12-24 09:01:16 来源:

 1,Hepatology:肝硬化患者骨髓情况研究

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研究了肝硬化患者(n = 168)和对照组(n = 44)的组织学、细胞和分子的变化。对造血干细胞(HSC)和相关小细胞、间充质干细胞(MSCs)、Schwann细胞、神经纤维和血管内皮细胞进行免疫组织化学研究。此外还对外周血和骨髓血浆中的细胞因子和生长因子进行了分析。
 
结果:肝硬化患者骨髓CD34+造血干细胞和MELD评分之间呈负相关(ρ=-0.582, p<0.001),和Child评分呈负相关(p<0.038)。肝硬化患者具有较高MELD (>15)的BMs与更低的MELD (≤15)相比,造血干细胞、MSCs、Schwann细胞和神经纤维显著增加,IL1β (p=0.004)、TNF-α (p=0.040)、IFN-γ (p=0.03)显著增加,抑瘤素M(p=0.04)、干细胞因子(SCF)(p=0.05)和基质细胞衍生因子(SDF-1)(p=0.03)显著下降。CD34细胞群体是脓毒症发展的预测(p<0.001),单位损失增加脓毒症的概率16%。肝硬化患者伴有较低的造血干细胞,与更低的血红蛋白(p= 0.05)和血小板计数(p= 0.05)有关,表明早期移植物功能障碍。
 
结论:日益严重的肝硬化引起造血龛紊乱和造血干细胞的损失,导致了血液和免疫障碍,减少潜在的再生。恢复骨髓功能可为肝硬化的治疗提供新的治疗选择。
 
2,Hepatology:慢加急性肝衰竭是炎症所致?
 
肝硬化患者出现慢加急性肝衰竭(ACLF)是以急性失代偿(AD)、器官功能衰竭和高的短期死亡率为特点。近期研究者提出了全身炎症反应(SI)假设,即是说ACLF是已经存在肝硬化失代偿期患者SI急性加重期的表达。
 
接着研究者进行了一项研究检验这一假设,纳入了522例失代偿期肝硬化患者(237例ACLF)和40名健康受试者。通过29种细胞因子和循环白蛋白氧化还原状态(HNA2,全身氧化应激标志物)评估SI情况。通过血浆肾素(PRC)和肽素(PCC)浓度评估全身性循环障碍(SCD)。
 
本研究的主要结果如下:(1)AD患者未发生ACLF时基线炎症细胞因子、HNA2、PRC和PCC水平非常高;ACLF患者这些检测指标水平更高。(2)不同ACLF原因(酗酒/急性酒精性肝炎、细菌感染、其他)对应的细胞因子不同。(3)纳入研究时SI严重程度与ACLF频率和严重程度密切相关。住院期间SI情况和ACLF情况(改善,无变化或恶化)密切先关,和短期死亡率也密切相关。(4)ACLF与SI的关联强度高于SCD。
 
研究结果表明,SI可能是肝硬化患者出现ACLF的主要驱动力。
 
3,Hepatology:极早期肝内胆管癌或许不再是肝移植禁忌
 
硬变肝存在肝内胆管癌(iCCA)是肝移植的禁忌证(LT)。最近的调查表明,“极早期”的iCCA(单个肿瘤≤2厘米)或许可以进行LT。
 
因此研究者进行了这项国际多中心队列研究,评估是否如此。研究组包括因肝细胞癌(HCC)或失代偿性肝硬化进行移植,且组织病理学发现iCCA的患者,根据结果将其分为“极早期”iCCA和“晚期”iCCA(单个肿瘤>2 cm或多发病灶)。
 
在2000-1至2013-12月,81例发现iCCA,33例为iCCA和HCC,48例只有iCCA(研究组)。在研究组中,15/48 (31%)为“极早期”iCCA组,33/48 (69%)为“晚期”iCCA组。
 
两组术前特征无显著性差异。在外植体,“晚期”iCCA组最大的肿瘤的中位数为3.1 (2.5 - 4.4),“极早期”iCCA组为1.6 (1.5 - 1.8)。中位随访35个月(13.5 - 76.4)后,“极早期”iCCA组1年、3年和5年累积复发风险分别为7%、18%和18%;“晚期”iCCA组该数据分别为30%、47%和61%(p=0.01)。“极早期”iCCA组1年、3年和5年生存率分别为93%、84%和65%;“晚期”iCCA组该数据分别为79%、50% 和45%(p=0.02)。
 
结果表明,极早期iCCA或许不再是肝硬化患者进行LT的禁忌症,不过还需要前瞻性多中心临床试验进一步确认这些结果。
 
4,Hepatology:NAFLD是多种族肝硬化的最常见原因
 
近期有研究表明,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是多种族肝硬化的最常见原因。
 
南加州大学凯克医学院的Veronica Wendy Setiawan博士研究了白人、黑人、拉美裔美国人、日本人和夏威夷土著人的慢性肝病(CLD)和肝硬化患病率的潜在病因。该队列包括106458名参与者,在1999-2012年间进行评估。
 
数据显示,总体而言,5783例患者有CLD,其中2208人也有肝硬化。黑人和夏威夷土著人的CLD患病率为3.9%,白人为4.1%,拉美裔美国人为6.7%,日裔美国人为6.9%。对于每个种族,NAFLD是CLD的最常见原因(52%),其次是酒精性肝病(21%);此外,NAFLD是肝硬化最常见原因。
 
通过种族细分,NAFLD是拉丁美洲、日本裔美国人和夏威夷土著人的最常见原因,占病例的32%;白人的肝硬化中,酒精性肝病是最常见的原因(38.2%);黑人的肝硬化中,则是丙型肝炎是最常见原因(29.8%)。
 
研究者写道:“研究让我们充分的认识到了人口与CLD的潜在病因的差距,强调了NAFLD作为CLD的最重要原因。此外,我们需要实施改进的筛选、诊断和管理方法来面对这种日益严重的流行病。”
 
5,Hepatology:TIPS治疗非肝硬化性门静脉高压症患者的并发症是安全有效的
 
近期发表在Hepatology的研究称,对于肾功能正常、无严重肝外并发症的特发性非肝硬化性门静脉高压症(INCPH)患者,经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗门脉高压(PHT)并发症是安全和有效的。
 
研究人员对2000-2014年间的41名患者进行了回顾性研究。TIPS的适应证为:复发性静脉曲张出血(n = 25)和难治性腹水(n = 16)。根据患者是否存在肝外合并症(包括血液系统、血栓、肿瘤、免疫毒素等)进行分组:存在(n = 27)或不存在(n = 14)。平均随访27个月。
 
在随访中,25例患者中有7名出现了食管静脉曲张破裂出血,包括3例早期的支架血栓形成。41名患者中有14名出现了TIPS后明显的肝性脑病。4名腹腔积血患者完成了TIPS,其中1名是致命的。
 
总体而言,共发生了11例死亡。死亡与以下因素有关:腹水(P = .04)、血清肌酐(P = .005)、进行TIPS时存在明显的并发症(P = .01)。此外,死亡更多见于重要合并症和肌酐水平≥100 µmol/L的患者(P < .001)。
 
研究人员写道,这是目前关于TIPS治疗INCPH患者PHT并发症的最大的研究。结果表明,对于肾功能正常、无严重肝外并发症的INCPH患者,选择TIPS治疗PHT并发症是安全有效的。
 
6,Hepatology:激素在肝脏疾病中发挥重要作用
 
根据一项发表于《肝病学》杂志的新研究,一种称作促胰液素的高水平消化激素可能在某些慢性肝脏疾并的管理中发挥着重要作用。这一发现可能会带来治疗胆汁淤积性肝病的新方法。
 
德克萨斯州A&M健康科学中心的科学家团队发现,一种特定的促胰液素受体拮抗剂可以降低动物模型的肝纤维化与胆汁淤积症。肝纤维化(疤痕组织积累)最终可以导致肝硬化、肝功能衰竭或肝癌。而目前,尚没有好的治疗方法。
 
研究作者之一、德克萨斯州A&M健康科学中心的Gianfranco Alpini指出,"我们首次展示了,促胰液素受体拮抗剂可以抑制肝纤维化。除了改善肝纤维化,该拮抗剂也可以"关闭"相关基因的表达,即便是那些先天就患有纤维化的个体。"
 
7,Hepatology:核苷(酸)类似物治疗可降低HBV相关性HCC的复发率
 
对于不适合手术治疗的肝细胞癌(HCC)患者来说,射频消融(RFA)是治疗的最佳选择,但是应努力降低肿瘤复发的风险。本研究旨在探究核苷(酸)类似物(NA)治疗乙型肝炎病毒(HBV)与RFA治疗后肝癌复发风险之间的关联。
 
研究人员使用2004年7月1日至2012年12月31之间的台湾全民健康保险研究数据,共包括48807名新诊断HBV相关的HCC患者。最后研究人员纳入了850名接受RFA治疗HCC的患者(200名RFA治疗后使用NAs 90余天和650名RFA 治疗后从未使用过NA)。
 
根据年龄,性别,肝硬化以及RFA和NA治疗开始之间的时间将接受NA处理的患者与未接受处理的患者按1:2随机匹配。最终招募了133名接受NA治疗的患者和266名未接受NA治疗的患者。校正竞争后死亡率后分析HCC复发危险比(HRs)和HCC累计发生率。
 
结果发现,NA治疗组患者HCC复发率明显高于未治疗组(2年复发率:41.8%; 95% CI: 32.9-50.6 vs. 54.3%; 95% CI: 48.0-60.6; 改良 对数秩检验: P < 0.05)。改良Cox回归分析中,NA治疗与肝癌复发的风险降低独立相关(HR, 0.69; 95% CI: 0.50-0.95; P < 0.05)。多因素分层分析表明,几乎所有的患者亚组NA治疗与HCC复发降低相关。
 
总而言之,该研究表明,对于HBV相关的HCC患者RFA治疗后接受NA治疗与HCC复发的风险降低相关。
 
8,Hepatology:门脉血栓患者食管胃静脉曲张出血研究
 
食管胃底静脉曲张破裂出血常见于无肝硬化的门静脉血栓形成患者。肝硬化食管静脉曲张破裂出血的进展与肝硬化食管静脉曲张的发展相似。研究人员对来自巴塞罗那、西班牙、巴黎、法国的326名无肝硬化的慢性门静脉血栓(PVT)患者进行了研究,最终178名患者的数据纳入了分析,中位数随访49个月。
 
15%的患者(n = 27)以食管静脉曲张破裂出血为首要表现,对其他患者的最初内窥镜检查显示34%的患者(n = 52)没有静脉曲张,19%的患者(n = 28)有小的食管静脉曲张,40%的患者(LEV; n = 60)有大的食管静脉曲张,7%的患者(n = 11)胃底静脉曲张,没有LEVs。
 
分析表明,腹水和脾大是存在静脉曲张的独立预测因素。没有静脉曲张的患者其1年内发展为静脉曲张的可能性为2%,3年内为22%,5年内为22%。
 
在那些小的食管静脉曲张患者中,1年、3年和5年发展为LEVs的可能性分别为13%、40%和54%。一级预防的LEVs患者在第1年、3年和5年发生食管静脉曲张破裂出血的可能性分别为9%、20%和32%。
 
中位数51个月的时间里有5%的患者死亡,只有一个病人的死亡是由于食管静脉曲张破裂出血。1年、3年和5年的生存期分别为99%、98%和96%。单变量Cox回归分析显示,年龄、肝脏酶学的改变和基线存在腹水和死亡率相关。
 
研究结果表明,慢性肝硬化静脉曲张的过程,非PVT似乎类似于肝硬化;采用与肝硬化相同的治疗方法可低出血风险和死亡。
 
9,Hepatology:FGF21改善胰岛素抵抗作用机制被揭示
 
李于组研究人员龚琦等在该实验室前期研究基础上(Li Y, et al, Gastroenterology, 2014; Li Y, et al, JBC, 2013),通过深入的体内和体外小鼠实验发现,当敲低FGF21的肝脏特异性受体βKlotho后,FGF21的胰岛素增敏作用和降血糖效应会降低;在小鼠肝脏、原代肝细胞和人的肝脏细胞系中,FGF21能抑制由胰岛素抵抗引起的mTORC1活性的增加,证明FGF21是mTORC1的一个负性调节因子;实验还发现,当过表达mTORC1的下游关键分子S6K1后,FGF21对小鼠肝脏和原代肝脏细胞的胰岛素增敏作用消失,进一步研究表明,FGF21是通过激活肝脏和原代肝细胞中胰岛素信号通路,进而促进糖原合成,基因敲除TSC1会激活mTORC1,从而抑制FGF21对肝原代细胞糖原合成能力的促进作用,由此推测,FGF21可能是通过抑制mTORC1来促进肝糖原的合成。
 
该研究揭示了FGF21在改善肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢平衡时,直接作用于肝脏,FGF21可能作为mTORC1复合体的抑制因子,通过抑制mTORC1复合体的活性,增加肝脏胰岛素敏感性,促进肝脏糖原储存来增加葡萄糖的利用,从而调节全身葡萄糖代谢的动态平衡。
 
国际学术期刊Hepatology在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所李于研究组的最新研究成果“Fibroblast Growth Factor 21 Improves Hepatic Insulin Sensitivity by Inhibiting Mammalian Target of Rapamycin Complex 1”,该研究揭示了成纤维细胞生长因子21(FGF21)作为营养感受器mTORC1复合物的抑制剂,以自分泌或旁分泌的方式调控肝脏的胰岛素敏感性和全身葡萄糖代谢平衡。
 
2型糖尿病是典型的慢性疾病之一,胰岛素抵抗在糖尿病的发生发展过程中起重要作用。通过开发具有胰岛素高敏感性的靶标药物,是目前提高糖尿病治疗效果的最有效途径之一。
 
曾有研究显示,FGF21是一种主要由肝脏产生和分泌的激素,通过FGF21给药处理或者体内过表达FGF21,能够降低肥胖的啮齿类动物、猴类以及人类罹患高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高血糖等疾病风险。目前关于FGF21的研究逐年增多,但有关FGF21在机体内分子作用机制仍然不太清楚。
 
10,Hepatology:≥65的HCV感染者,仍可使用LDV/SOF治疗
 
研究者进行了一项研究,比较< 65岁 vs. ≥ 65岁人群中雷迪帕韦/索非布韦(LDV/SOF)治疗丙型肝炎(HCV)基因型1感染的安全性和有效性。 比较两组间的12周的持续病毒学应答(SVR12)、治疗相关不良事件(AEs)和实验室异常指标。
 
研究共纳入2293名患者,其中264 (12%)名患者≥ 65岁,24名患者≥ 75岁。研究数据显示,< 65岁和≥ 65岁组SVR12分别为97% (1965/2029)和98% (258/264)。在两组最常见的AEs(发生率≥10%)是头痛和疲劳。因AE中止研究的发生率在两者间也相似。使用利巴韦林(RBV)的1,042 (45%)名患者,其AEs发生率增加,年老的患者中,治疗相关AEs、因AEs导致调整药物或中止治疗的情况更常见。
 
研究结果表明,LDV/SOF(含或不含RBV)治疗HCV基因型1感染的≥ 65岁患者十分高效。使用RBV不能增加SVR12,会导致更高的AEs发生率,尤其是老年人。
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